Город Ладыжин относится к древнейшим славянским городам и впервые упоминается в работе историка Н.Карамзина «История государства Российского», где указано, что Ладыжин в 1240 году отбивал нападение войск Батыя. Предполагают, что название города произошло от имени языческой богини Лады и называлось тогда Лодяжном.
Со временем городок, уничтоженный татаро-монголами, возродился, в 1363 году крепость Ладыжин вошла в состав Литовского княжества и принадлежала роду князей Коротких.
С 1569 года, после образования Речи Посполитой, Ладыжин перешел во власть Польши и стал собственностью князей Вишневецких. В XVII веке Ладыжин был крепостью с населением 6 тыс. человек и входил в Брацлавское воеводство.
Ладыжинцы принимали активное участие в Освободительной войне украинского народа под руководством Богдана Хмельницкого, который побывал в Ладыжине в 1652 году во время битвы под Батогом.
В 1674 году в Ладыжине более двух недель продолжалась битва между казаками полковника Мурашка с 70-тысячным войском турецкого султана. Четырежды султан предлагал казакам перейти к нему на службу, но каждый раз получал отказ казаков, которые предпочли умереть на поле битвы.
В 1793 году, после первого раздела Польши, Ладыжин перешел под власть Российской империи в составе Гайсинского уезда, Каменец-Подольской губернии. Однако город по-прежнему принадлежал польским магнатам – с 1775 года был владением Потоцких, а с 1805 года перешел к князьям Сабанским, которые потеряли город после участия в польском восстании против России.
В 1825 году во время маневров на подольских землях царских войск, в Ладыжине побывал российский император Александр I. В 1832 году все ладыжинские земли были конфискованы и переданы в ведение военных поселений.
Только в 1866 году Ладыжин был передан гражданской власти, после чего началось быстрое развитие промышленности города. Были построены пять суконных фабрик, три каменных и черепичных завода, спиртзавод, шесть водяных мельниц; открыты сельский банк, больница и почтово-телеграфная станция, налажена паромная переправа через Буг, высажена табачная плантация. К началу ХХ века в Ладыжине проживало 7762 жителя.
Во время первой Мировой войны 1914-1917 года в каждом ладыженском дворе были расквартированы солдаты, которых крестьяне должны были кормить, а также отдавать фураж для армейских коней.
В 1917-1920-х годах власть в Ладыжине менялась несколько раз – Центральной рады, большевиков, австро-немецких войск, Директории, армии Деникина, польских войск и только в июле 1920 года власть остаточно перешла в руки Красной армии.
В конце 1923 года был образован Ладыжинский район, который в 1930 году был ликвидирован и Ладыжин вошел в состав Тростянецкого района; с 1957 по 1963 год входил в состав Тульчинского района, а с 1963 года – снова в Тростянецкий.
Во время Великой Отечественной войны в июле 1941 года после жестоких боев немецко-фашистские войска оккупировали Ладыжин, а в сентябре немецкую власть сменил румынский оккупационный режим. За годы войны экономика города была полностью разрушена.
13 марта 1944 года Ладыжин был освобожден от оккупации войсками 40-й армии 2-го Украинского фронта. На протяжении трех послевоенных годов были восстановлены промышленные предприятия и хозяйственные сооружения.
В 1968 году началось строительство Ладыженской ГРЭС мощностью 1,8 млн. кВт, открытие которой состоялось 18 января 1972 года. Одновременно со строительством электростанции возводились новые промышленные предприятия, обслуживающие сооружения самой станции, а также строился городок энергетиков.
В 1970-80-е годы флагманом микробиологической промышленности был экспериментальный Ладыжинский завод ферментных препаратов - первый подобный завод в Советском Союзе; 3 декабря 1976 года начал работу завод силикатного кирпича. В 1973 году Ладыжин получил статус города, а в 2000 году – статус города областного подчинения.
