В исторических документах впервые Жмеринка упоминается в начале XVIII века, как село Браилевской волости, Винницкого уезда, Подольской губернии. В Киевском центральном архиве был найден документ, относящийся к 1663 году, в котором шла речь о Змыржинцах, которое позже называлось Змержинка (1752, 1775, 1789гг), а в конце XIX века – Жмеринка.
По одной из версий, название Жмеринка происходит от польского изречения «жму руку», сказанному при встрече двух победителей; по другой версии - от слова «джемери» - «густой, темный лес», на месте которого возникли поселения. Но наиболее вероятно то, что в основе названия лежит известное украинское слово «змерз».
Во второй половине XIX века, когда Подольская губерния стала центром сахарной промышленности, в которой насчитывалось 29 сахарных заводов, возникла потребность в строительстве железной дороги.
Собственно Жмеринка – большая узловая станция Правобережной Украины, основанная в 1865 году на месте вырубленной дубравы между селами Большая и Малая Жмеринка.
В связи со строительством железной дороги Киев – Балта (1865-1870гг), Жмеринка стала железнодорожным поселком. 8 июня 1870 года началось движение поездов по железной дороге Одесса – Жмеринка – Киев; в сентябре 1871 году - по линии Жмеринка – Волочиск, а 30 сентября 1892 года – Жмеринка – Могилев-Подольский.
18 ноября 1903 года царским указом поселок Жмеринка при станции того же наименования Юго-Западных железных дорог, расположенный в Винницком уезде Подольской губернии был возведен в степень безуездного города.
Аэропорт в Жмеринке появился раньше, чем где-либо из губернских городов, поскольку там для этих целей пользовались ипподромы. В районе нынешнего автовокзала, князь Александр Михайлович, муж сестры последнего государя, разместил 11-й авиаполк, где проходили службу летчики-технари и действовали курсы повышения квалификации.
Появление в Жмеринке авиаполка объясняется тем, что город находился недалеко от австрийской границы, а поэтому нужно было крепить оборону. Однако этот военный объект не был секретным и закрытым от горожан – за 10 копеек все желающие могли подняться в небо и увидеть окрестности Жмеринки с высоты птичьего полета. В 1911 года здесь побывал знаменитый летчик-испытатель, бывший чемпион мира по велоспорту Сергей Уточкин.