Славянские поселения на территории Мукачева существовали в VI-IX веках, однако первое письменное упоминание о Мукачево, представляющего собой военное укрепление восточнославянского племени белых хорватов, относится к 896 году в хронике «Геста гунгарорум». Город имел выгодное географическое положение, поскольку находился на пересечении торговых путей, называемом «Великий славянский путь».
Для охраны и контроля торговых и военных путей был построен замок, который сыграл важную роль в становлении Мукачева и с которым связывают происхождение названия города, поскольку он строился в тяжелых муках местного населения. Другая легенда гласит, что на реке Латорица была мельница, где мололи зерно на муку, поэтому название города происходит от слова «мука».
На протяжении многих столетий город обеспечивал экономические, политические, торговые и культурные связи между народами, проживающими по разные стороны Карпат. Поэтому во все времена как европейские, так и азиатские правители пытались подчинить себе город.
В X-XI веках Мукачево в составе Закарпатья входило в состав Киевской Руси. Однако княжеские междоусобицы ослабили могущественную державу, привели к ее развалу, в результате чего в середине XIII века Закарпатье перешло под власть венгерских феодалов.
Мукачево первым из поселений Закарпатья получило права города, причем грамота королевы Польши и Венгрии Елизаветы из династии Анжу от 22 мая 1376 года также давала право городу пользоваться печатью с изображением Святого Мартина для скрепления документов.
В конце XIV века Мукачево стал центром княжества подольского князя Федора Корятовича, который владел городом с 1396 года по 1414 год. За это время он существенно поднял значение города, способствовал развитию торговли и ремесел; при нем основательно был перестроен и укреплен замок.
После смерти князя Корятовича город переходил из рук в руки многих феодалов и королей. В 1445 году Мукачево получил Магдебургское право, что способствовало развитию ремесел, торговли и развитию города.
Начиная с 1526 года, после поражения Венгрии от турок-осман, Мукачево переходил то во владение турецких вассалов трансильванских князей, то австрийских Габсбургов. В 1633 году город стал собственностью трансильванских князей Ракоци, которые владели им на протяжении 78 лет.
В 1648-49-х годах в Мукачево побывали послы гетмана Богдана Хмельницкого, которые в замке вели переговоры с князьями Ракоци о совместных действиях против Польши. В 1656 был подписан договор о дружбе и взаимопомощи, но воплотить его в жизнь не удалось, поскольку летом 1657 года польская шляхта, желая отомстить князю Ракоци за его союз с Хмельницким, разгромила Мукачево и жестоко расправилась с горожанами.
В конце XVII – начале XVIII веков Мукачево стал центром военных действий между участниками антифеодальной войны и национально-освободительного движения (куруцами) в Венгрии и приверженцами Габсбургского господства (лабанцами).
В 1711 году по Сатмарскому мирному договору все владения Ракоци перешли во владения Габсбургов, однако подавляя восстание, войска Габсбургов почти полностью уничтожили город.
В 1726 году Мукачево был подарен графу К. Шенборну-Бухгейму, при котором был сформирован облик центральной части Мукачева, частично сохранившийся до нынешнего времени.
После падения Бастилии, в 1789 году Мукачевский замок был превращен в общеевропейскую «политическую тюрьму», в которую заключались многие передовые люди того времени. Во время революционных событий 1848-49-х годов Закарпатье поддержало буржуазную революцию в Венгрии. Были созданы добровольческие отряды, которые сражались против австрийских правительственных войск. Мукачевцы захватили замок и освободили узников, но после подавления революции в 1856 году замок снова стал тюрьмой, которая была закрыта только в 1897 году.
В 1886 году была построена железная дорога, связавшая Мукачево с Будапештом, Львовом и Кошицами, что способствовало развитию в городе торговли и промышленности - были построены небольшие предприятия мебельной, легкой и пищевой промышленности.
В 1919 году город Мукачево входил в состав Русской крайны – полуавтономного образования в составе Венгерии, в 1920 году, как и вся Подкарпатская Русь, вошел в состав Чехословакии, в 1938 году вместе с равнинной территорией Закарпатья был передан Венгрии.
26 ноября 1944 года Мукачево заняли советские войска, и город вместе с Закарпатьем вошел в состав Украинской ССР, где и находился до 1991 года. За годы Советской власти Мукачево стал крупным промышленным центром, а основными предприятиями являлись швейная, мебельная и лыжная фабрики; были построены новые дома, школы, больницы, здравницы.
