Во второй половине XVI века формируется новый общественный слой - казачество, которое бурно развивалось и постоянно расширяло сферу политического влияния. Символом казачества на украинских землях стала Запорожская Сечь. Старший в войске назывался гетманом, а кандитатуру его утверждал польский король. В 1591-1638 годы проходит ряд казацко- крестьянских восстаний.
В 1614-1622 годах гетманом был Петр Конашевич-Сагайдачный, который вел борьбу против Турции и Крымского ханства.
В 1648 году казаков возглавил шляхтич православной конфессии, украинец по происхождению Богдан Хмельницкий. Под его руководством козаки подняли восстание из-за отмены военного похода против Турции и социальной несправедливости. Их поддержало Крымское ханство. В битве при Желтых водах козацко-крымское войско одержало победу, разбиты польский отряд Степана Потоцкого, потом последовала победа в Корсуньском сражении. В январе 1649 года казаки торжественно входят в Киев. Богдан Хмельницкий устанавливает контроль над большей частью территории современной Украины.
Однако в 1651 году происходит Берестецкая битва, в которой союзные войска Богдана Хмельницкого и Крымского хана сражались против польской армии, однако крымский хан покинул поле боя и войска Хмельницкого потерпели поражение. В мае этого же года Киев занимает литовский гетман Радзивилл. В мае 1652 года около местечка Ладыжина состоялась битва между казачьими войсками под командованием сына Богдана Хмельницкого Тимофея и 20-ти тысячным польским войском, в результате которой польское войско было уничтожено.
В своем противостоянии с могущественной Речью Посполитой, гетманщина вынуждена была искать поддержки со стороны третьих стран. Наиболее успешными оказались переговоры с Русским Государством, которое длилось несколько лет.
8 января 1654 года в городе Переяславле состоялась рада, на которой Богдан Хмельницкий произнес речь о необходимости для Украины выбрать кого-либо из четырех государей – султана турецкого, хана крымского, короля польского или царя московского. Народ пожелал под царя московского. Однако Переяславская Рада совсем не предполагала вхождения Украины в состав Российской империи, и вскоре выяснилось, что суть и смысл Переяславских соглашений каждая из сторон понимает по- своему.
Украинцы, которые усвоили стандарты ограниченной монархии, какой была Речь Посполитая, считали обязательства подданных перед монархом и монарха перед поданными взаимными., а поэтому рассматривали Переяславские соглашения как форму протектората московского царя над Украиной при условии ее широкой автономии. Однако русская сторона, с ее традицией всевластия и абсолютизма монарха, была убеждена, что царь не ответчик перед своими подданными. Идея украинской автономии вступила в прямой конфликт с российским абсолютизмом, что привело к последующим событиям. Хмельницкий, разочарованный в союзе с Российским государством ищет новых союзников и в 1656 году вступает в военно-политический союз с Швецией и Трансильванией.
После смерти Богдана Хмельницкого, гетман Иван Выговский в 1658 году формально разрывает Переяславский договор 1654 года и заключает Гадячский договор с Речью Посполитой. В 1658-1659 годах гетманские власти Правобережной Украины и Россия находятся в состоянии войны, а в 1674 году гетман Правобережной Украины Дорошенко, позвавший на помощь турок, разбил казацко-московское войско, которое поспешно отступило.
Однако, несмотря на попытки Украины выйти из под влияния России, территория Украины согласно Андрусевского перемирия, заключенного 30 января 1667 года и «вечному миру» 1668 года была разделена между Речью Посполитой и Россией. Польша отказалась от Чернигова и Смоленска, , признала права России на левобережную Украину. Правобережная Украина оставалась под польским контролем, а Киев передавался России. Запорожская Сечь перешла под совместное русско-польское управление.
В XVII веке украинское казачество представляло собой серьёзную военную силу, с которой вынуждены были считаться практически все ее соседи.
В 1687 году гетманом стал Иван Мазепа, выдающийся государственный деятель, дипломат, меценат. Сначала поддерживал дружеские отношения с Петром I, принимал участие в Азовских походах (1695-1696гг) , был удостоен ордена Андрея Первозданного в 1700году.
Промосковскую политику гетмана Мазепы резко изменила Северная война, в которую в 1700 году Россия вступила со Швецией. В ходе Северной войны гетман Мазепа принял решение о переходе на сторону Карла XII, короля Швеции, надеясь найти поддержку среди реестрового казачества, в котором росло недовольство Москвой в связи с тем, что Петр I использовал этих профессиональных военных как рабочую силу на строительстве Петербурга.
Однако попытка сменить правителя для Украины с Петра первого на
Карла XII оказалась неудачной, потому что не нашла поддержки ни у казачества, ни у населений Украины.
28 июня (8 июля) 1709 года состоялась Полтавская битва, где войска шведского короля потерпели сокрушительное поражение. Гетман Мазепа бежал на территорию Османской империи в Бандеры (сейчас это Молдавия).
11 марта 1710 года царь Пётр I издал манифест согласно которого строго запретил оскорблять украинцев, попрекать их изменою Мазепы, угрожая в противном случае жестоким наказанием и даже смертною казнью.
На протяжении большей части XVIII века Украина пользуется правами широкой автономии в составе Российской империи. В этот период на Украине происходит культурный подъем, создается множество начальных(«полковых») школ. Империя, испытывающая дефицит образованных кадров, широко привлекает выпускников Киево-Могилянской академии для заполнения административных и церковных вакансий на её просторах, число которых достигло 20 тысяч.
В 1750 году Елизавета Петровна восстановила гетманство, отмененное Петром I, Последним гетманом Украины стал Кирилл Разумовский, брат фаворита императрицы. При нем гетманство было скорее декоративны и просуществовало оно всего 14 лет, после чего институт гетманства упраздняется, а Украина входит в состав Российской империи.
В 1764 императрица Екатерина II ликвидирует Гетманщину, а в 1775 году уничтожает Запорожскую Сечь.
