После многих лет открытой и тайной борьбы между православными и католиками, в 1648 году вспыхнула национально-освободительная война и видное место в ней заняла Винница.
7 июля 1648 года повстанцы во главе с полковником Максимом Кривоносом освободили Винницу от поляков. В ноябре 1649 года в Виннице останавливался Богдан Хмельницкий, который возвращался из-под Зборова после заключения перемирия, согласно которого Винница включалась в число городов, где гетман мог держать свой гарнизон.Однако в начале 1651 года поляки, нарушив перемирие, вторглись в Подолье.
11 марта началась осада города Винница 20-ти тысячным войском польского гетмана коронного Марцина Калиновского. Трехтысячный гарнизон под командованием Ивана Богуна, который находился в укрепленном Вознесенском монастыре, отбил несколько штурмов. Вскоре на помощь осажденным пришли Уманский полк Йосипа Глуха и Полтавский полк Мартына Пушкаря. Поляки поспешно отступили, но были настигнуты погоней в Якушинецком лесу под Винницей и разгромлены.
В декабре 1654 года Винницу вторично посетил Богдан Хмельницкий, который ехал на совет в Переяслав.
После Андрусовского перемирия 1667 года Винница, как и вся Брацлавщина и Правобережная Украина, осталась под властью польской короны, однако ослабленная Польша не сумела противостоять Турции, и по Бучачскому миру 1672 года отдала туркам значительную часть своих земель в Подолье, но уже в 1686 году вернула себе эти земли. Все XVII столетие Правобережную Украину потрясали казацко-крестьянские восстания, так в 1702-1704 годах повстанцы полностью освободили от польской шляхты все Подолье и Брацлавщину.
По второму разделу Польши в 1793 году Подолье и Брацлавщина отошли к России, образовав Подольскую губернию. Винница стала губернским городом, но позже административным центром губернии стал Каменец, а Винница была переведена в штат уездного города. В 1798 году в Виннице было внедрено «Городовое положение», хотя по всей территории России оно вводилось только после 1801 года. С этого времени начался постепенный рост города.
Однако на протяжении почти всего XIX века Винница оставалась глухим провинциальным городом, такой она оставалась и после реформы 1861 года, хотя развитие капитализма в стране в то время шло достаточно быстро.
Это объясняется тем, что город находился в типично аграрной Подольской губернии. В 1860 году в Виннице проживало 10 тыс. жителей, имелось 5 школ, театр, больница, 190 магазинов. Только в конце XIX – начале XX веков Винница стала одним из значительных торгово-экономичных и культурных центров Правобережной Украины.
Важным стимулом в развитии Винницы стало строительство в 1870 году вблизи города железной дороги Киев - Балта – Одесса, благодаря которой улучшилось сообщение с Киевом, Одессой, Москвой. В Виннице появились заводы и фабрики, строились каменные здания, росли новые, правильно распланированные кварталы на левобережье (Замостье), между рекой и железной дорогой. За последние сорок лет XIX века Винница выросла более чем в три раза, по размерам товарооборота ей принадлежало первое место в Подольской губернии.
Существенно изменилась Винница в начале ХХ века. Значительным событием для города стало открытие учреждений культуры – Народного дома (1902г) и городского театра (1912г).
В 1911 году на Почтовой улице было закончено строительство городской Думы, построена первая очередь водопровода, установлено электроосвещение.
В 1912 году завершилось сооружение одного из самых оригинальных строений Винницы отеля «Саввой» (ныне «Украина»), который был оборудован центральным водным отоплением и электрическим лифтом, очень большой редкостью в то время. Было открыто трамвайное соединение Замостья с центром города, завершено строительство суперфосфатного завода, начала работать телефонная станция, был заложен городской парк.
История дореволюционной Винницы связана с именами ряда выдающихся людей – тут родился и долгое время жил великий украинский писатель М.М.Коцюбинский, работали великий русский ученый М.И.Пирогов композитор М.Д.Леонович.
В 1914 года Винница стала административным центром Подольской губернии.
