Новый период в истории Винницы наступил в 1917 году. 28 октября 1917 года в Виннице произошло вооруженное восстание, после которого власть в городе поочередно удерживали революционные комитеты рабочих и солдатских депутатов, ставленники австро-венгерских войск, Деникинской армии, а между тем в отеле «Саввой» в центре города временно находилось правительство Украинской Народной Республики.
Советская власть в Виннице окончательно установилась в конце 1920 года. После окончания гражданской войны начался трудный процесс возрождения народного хозяйства и вскоре город был полностью отстроен, его промышленность достигла сначала довоенного уровня, а затем даже превзошла его. Однако непоправимых потерь городу принесли годы репрессий коммунистического режима.
В 1923 году Винница стала центром округа, а 27 февраля 1932 года и до сегодняшнего времени является административным центром Винницкой области.
Мирные планы жителей Винницы прервала война. После начала Великой отечественной войны тысячи винничан ушли на фронт. Для борьбы с вражескими диверсантами и охраны промышленных объектов был создан истребительный батальон, тысячи жителей города сооружали укрепления и несли службу в отрядах противовоздушной обороны.
19 июня 1941 года Винница была оккупирована немецко-фашистскими войсками. В годы оккупации в городе действовали антифашистские подпольные группы, а в окрестностях города – несколько партизанских отрядов. Деятельность подпольщиков и партизан была осложнена тем, что гитлеровцы в городе установили особый режим, в связи с размещением под Винницей ставки Гитлера «Вервольф». Но несмотря ни на что, винницкое подполье работало вплоть до последних дней оккупации – устраивали диверсии на предприятиях города, взрывали поезда, выводили из строя линии связи, уничтожали гитлеровцев и предателей, распространяли листовки.
20 марта 1944 года Винница была освобождена от фашистов. За время войны количество жителей Винницы из 100 тысяч сократилось до 27 тысяч человек, уцелело лишь 10 промышленных предприятий из 50, было полностью разрушено 1880 жилых домов.
За послевоенные годы в Виннице произошли большие перемены, из руин отстроился город. Героическими усилиями советских людей к концу 1948 года почти полностью была восстановлена промышленность города, реконструированы старые предприятия, а позже выросло немало новых мощных предприятий. В последующие годы в Виннице развивалась машиностроительная, металлообрабатывающая, электронная, радиотехническая и другие отрасли.
