Долгое время главными врагами запорожских казаков были татары и турки, поскольку крымские татары, поддерживаемые Турцией, постоянно совершали разбойничьи набеги на украинские земли, разоряя их и угоняя население Украины в рабство. В ответ казаки совершали сухопутные и морские рейды в Крым и Турцию.
Запорожцы спускались вниз по Днепру в Черное море на казацких лодках «чайках», опустошая татарские и турецкие владения, совершая даже дальние рейды через Босфор в Средиземное море в Турцию. Под предводительством крупнейшего казацкого флотоводца гетмана Петра Сагайдачного (1570-1633) в 1605 году казаки взяли турецкую крепость Варну, в 1616 году овладели Синопом и Трапезундом, а уничтожив турецкий флот, взяли Кафу (Феодосию). При этом они освобождали тысячи христианских пленников.
В битве под Хотином в 1621 году 40 тыс. запорожских казаков во главе с гетманом Сагайдачным вместе с 35- тысячным польско-литовским войском одержали победу над 200- тысячной армией турецкого султана, но в этом бою гетман был тяжело ранен и через год умер от ран.
В средине XVII века под командованием кошевого атамана Ивана Сирко казаки совершили ряд успешных походов в Крым, а также участвовала вместе с российскими войсками в Чигиринских, Крымских и Азовских походах.
Однако запорожские казаки воевали не только против «басурман» - в то же время принимали активное участие в событиях Смутного времени, сражаясь на стороне польских интервентов, даже осаждали Москву, но это не мешало казакам поднимать антипольские восстания, требуя независимости.
Так весной 1648 года произошло восстание казаков весной в 1648 году против социальной несправедливости, организованное гетманом Богданом Хмельницким и, после ряда битв, в январе 1649 года казаки торжественно вошли в Киев. Однако, не имея возможности отстоять независимость Украины, Богдан Хмельницкий обратился за помощью к Москве и, после Переяславской Рады,с 1654 года Киев и Правобережная Украина в составе Российского государства, а в результате войны, длившейся до 1667 года, завершилось присоединение Левобережной Украины к России.
Переход запорожского казачества в подданство Российского государства вначале никак не отразился на внутренних порядках в Сечи, а серьезные конфликты с царским правительством начались только при Петре I, который заставил голутвенных казаков платить подушную подать и начал строительство крепостей недалеко от Запорожской Сечи.
После измены гетмана Мазепы весной 1709 года, Петр I послал на Сечь карательную экспедицию, которая подошла по Днепру к Сечи и 14 мая 1709 года взяли ее приступом, пленных казаков казнили, а укрепления Сечи были разрушены. 26 мая 1709 года Петр I издал манифест в котором объявил о роспуске Сечи
